感知氧化应激:ROS-p53通路

2019年10月15日 8.64K news medical Sara Ryding

来源：news medical|作者：Sara Ryding|校审：Michael Greenwood|2019-10-1 |翻译：聚生物

 

当体内活性氧(ROS)含量过高时，氧化应激就会发生，活性氧会破坏脂质、蛋白质和DNA。氧化应激可以发生在许多疾病和条件下，例如在肿瘤中，氧化物质可能与肿瘤抑制蛋白p53相互作用。

p53 tumor suppressor protein. Image Credit: Juan Gaertner / Shutterstock

活性氧

活性氧(ROS)是有氧代谢过程中产生的一类化合物。这些化合物包括超氧阴离子(O2-)、过氧化氢(H2O2)和羟基自由基(OH˙)，它们都针对不同的分子。虽然活性氧通常与有害分子和病理的有害方面有关，但它们也可以是用于调节正常身体过程的信号分子。

活性氧（ROS）的产生来自生物体内部和外部，但主要发生在富含氧气的大气中。ROS的内部来源包括代谢酶和线粒体电子传递链的电子泄漏。外部,ROS能来自紫外线,化学品,γ辐射等。

主要活性氧种类及抗氧化剂的抑制作用，图片来源：ellepigrafica / Shutterstock

p53——肿瘤抑制因子

p53在DNA受损的细胞(如被活性氧损伤的细胞)中诱导其修复或凋亡。总的来说，p53在维持基因组的完整性方面起着重要的作用，但其功能的细节仍在讨论中。例如，激活的p53与参与细胞周期和凋亡的基因的相互作用，但p53本身也可能检测到DNA损伤，有证据表明它直接与DNA修复分子发生物理作用。

p53与癌症之间的联系非常紧密，这可能是根据它在维持基因组中的核心作用而预测出来的。据报道，超过一半的癌症都有p53基因突变。基因突变也与治疗药物效应减弱有关。

ROS和p53通路

ROS与p53之间的联系是复杂的。与健康细胞相比，癌细胞中的活性氧水平较健康细胞高，这可能是导致肿瘤形成的基因组不稳定的原因之一。然而，更有可能的是，增加的不稳定性是由于p53的丢失，否则会控制基因组的稳定性。作为这种病理过程中的对立力量，我们假设，P53的主要目的之一是控制ROS水平，并有一些证据支持这一假设。

ROS和p53相互联系的一个途径与一种基因突变有关，这种突变通常是对ROS的反应。这个突变是一个8-oxoG的残基，它会拉低一个p53蛋白和两个基础切除修复途径的蛋白:hOGG1和APE。p53的存在显著提高了APE和hOGG1的活性，使它们能够有效地切除8-oxoG残留。这些通路直接将p53与ROS损伤联系起来，并证实它们是相反的力量。

p53与ROS的另一种联系方式是通过p53调控的新陈代谢实现的。为了使肿瘤生长增殖，在健康的p53水平和高ROS水平之间存在平衡。这种情况可能无意识地通过p53调控的抗氧化产物发生。p53通过调控抗氧化和代谢基因而非细胞周期和凋亡基因，通过激发抗氧化活性来降低ROS，从而可能导致良好的肿瘤状态。此外，这些模型使癌症治疗复杂化，因为降低ROS水平以抑制信号传导或提高ROS水平以杀死癌细胞最符合患者的利益。

某些类型的癌症可以直接控制p53功能。早幼粒细胞白血病(PML)改变了被称为核小体的招组织结构。核小体反过来会吸收p53蛋白并控制其丰度和/或功能。PML细胞能够感知和积累ROS，不能正确激活p53靶点。这种类型的癌症有一些抗氧化特性，但也促进了活性氧引起的变化，并改变了细胞的特性，如增殖和代谢。

Sources

  1. Achanta G. and Huang P. (2004). Role of p53 in sensing oxidative DNA damage in response to reactive oxygen species-generating agents. Cancer Research. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-04-0494
  2. Schieber M. and Chandel N.S. (2015). ROS function in redox signaling and oxidative stress. Current Biology. https://doi.org/10.1016/j.cub.2014.03.034
  3. Niwa-Kawakita M., et al.(2017). PML is a ROS sensor activating p53 upon oxidative stress. Journal of Experimental Medicine. https://doi.org/10.1084/jem.20160301

 

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