胆结石是如何形成的?

来源：news medical|作者：Liji Thomas|校审：Kate Anderton|2019-10-9|翻译：聚生物

众所周知，人体会在不同的部位产生结石，最常见的部位是肾脏、膀胱、胆囊和阑尾。许多这样的结石的发生没有任何明显的原因。然而，发表在《Immunity》杂志上的一项新研究首次揭示了整个故事情节：胆结石是如何形成的。

胆结石是什么？

胆结石是在胆囊内形成的结石，影响了大约2500万美国人和大约600万德国人。在美国，每年约有10万人死于胆结石及其相关并发症，而这种疾病是住院治疗的主要原因之一。

Gallstone / Gall bladder stone. Image Credit: eleonimages / Shutterstock

胆结石通常由胆固醇和钙晶体组成。胆囊上皮浓缩胆汁并增加其酸度，使胆固醇和钙盐在其中溶解到饱和水平甚至更高。此时，发生过饱和和沉淀，导致胆固醇和钙盐结晶。然而，这不仅仅是一个物理化学过程。还有一种未知的聚集剂会导致胆结石先形成，然后生长。本研究揭示了这一因素。

胆结石的问题是，虽然大多数是无症状的，但也有一些会引起剧烈的绞痛，或腹部一阵阵的痉挛性疼痛。更严重的甚至更痛苦的并发症也可能出现，包括胆囊穿孔，腹膜炎或一般腹腔感染，甚至死亡。在这种情况下，手术是出路。大多数胆结石是胆固醇结晶，在胆固醇水平高的人群中更常见。然而，迄今为止，胆固醇的微观晶体是如何形成几厘米宽的结石的，这是一个令人惊讶的研究不足的课题。

本项研究

目前的研究使用了一种非传统的方法来研究胆结石是如何发生的——他们参观博物馆、屠宰场和现代化的手术室。他们观察了陈列在柏林Charite医院博物馆的人类胆结石，并进行了自己的测试。他们检查了屠宰场的猪胆汁。他们甚至分析了接受胆结石手术的患者的胆汁和胆结石。

第一步，他们成功地分析了胆泥的成分，胆泥是胆囊内含有胆结石的颗粒状浓缩物质。胆泥来自肝胆管支架上的病人。对这种材料进行了荧光显微镜检查，研究人员发现了大量的细胞外DNA（ecDNA）和高水平的中性粒细胞弹性蛋白酶活性。

其次，他们发现ecDNA也出现在猪胆泥和人胆结石中。此外，他们发现ecDNA、中性粒细胞弹性酶和组蛋白H3(一种dna相关蛋白)都存在于胆结石表面，说明NET在胆结石形成过程中所起的作用。近90%的胆结石还表现出表面的中性粒细胞弹性酶活性，活跃的生长部分，无论是否存在活跃的炎症。因此，ecDNA的中性粒细胞沉积是胆石形成的关键事件。

研究发现

通过对这些不同的材料进行现代研究，研究小组发现了一个共同的因素:所有的胆结石上都覆盖着一种叫做中性粒细胞的白细胞类型的痕迹，它是血液中粒细胞的一部分。这些免疫细胞是抵御细菌和其他有害颗粒(包括通常在血液中找不到的晶体)入侵的第一道防线的一部分。

当它们在胆囊里遇到胆固醇结晶时，它们就会像往常一样，试图吞下这些结晶并将其处理掉。然而，在这个过程中，它们会受到严重的破坏，并伴有溶酶体的破坏。消化性溶酶体颗粒组蛋白酶G进入细胞质，与DNA结合，使DNA链像网络一样展开，最终从细胞中挤出。溶酶体渗漏导致在晶体表面形成一个染色质链的粘性网络。这被称为中性粒细胞细胞外陷阱(NET)。网状物包裹着多个晶体，形成块状，形成越来越大的石块。

为了证明这一点，研究小组发现，当把溶解的胆固醇和钙晶体加入嗜中性粒细胞培养液中并孵育时，小晶体迅速沉淀，胆结石开始形成和生长。钙和胆固醇晶体都存在于胆结石中，这是由于胆囊内胆汁的粘滞性将晶体聚集在一起。

解决办法

研究人员还在体内测试了暂时使中性粒细胞丧失能力或使用NET抑制剂的效果，发现这两种药物都能降低胆结石的生长。研究人员路易斯·穆尼奥斯(Luis Munoz)表示，令人震惊的发现是，“如果使用药物来抑制这些网的形成，就可以大大减少甚至停止胆结石的产生。”以这种方式使用药物治疗胆结石是一种以前从未探索过的选择。

例如，美托洛尔可以这样使用。这是一种简单的β受体阻滞剂，之所以被称为β受体阻滞剂，是因为它能阻滞剂介导肾上腺素等化学物质对人体各器官和组织的某些影响。因此，这种药已用于治疗高血压多年。然而，当用于胆结石患者时，美托洛尔抑制中性粒细胞从组织进入循环。这会自动减少NET形成，从而降低胆石形成的机会。也有其他药物被称为PAD抑制剂，在实验装置中选择性地阻止中性粒细胞的净形成。这证实了免疫系统在胆结石形成中的作用。

这一过程的重要性在于，它不仅适用于胆囊结石的形成，还适用于肾脏和唾液腺结石等。这意味着同样的药物也可以预防这些疾病，这将为许多患者提供治疗办法，而不需要手术。

Journal reference:

Neutrophil extracellular traps initiate gallstone formation. Luis E. Muñoz, Sebastian Boeltz, Rostyslav Bilyy, Christine Schauer, Aparna Mahajan, Navena Widulin, Anika Grüneboom, Irmgard Herrmann, Edgyda Boada, Manfred Rauh, Veit Krenn, Mona H.C. Biermann, Malgorzata J. Podolska, Jonas Hahn, Jasmin Knopf, Christian Maueröder, Solomiya Paryzhak, Tetiana Dumych, Yi Zhao, Markus F. Neurath, Markus H. Hoffmann, Tobias A. Fuchs, Moritz Leppkes, Georg Schett, & Martin Herrmann. August 15, 2019. DOI:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.07.002. https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(19)30318-8

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