线粒体DNA的细微变化可能对患者的健康产生深远的影响

来源：news medical |作者：James Ives|2019-10-16|翻译：聚生物

线粒体是细胞内的微小动力装置，其dna的细微变化会对患者的健康产生深远的影响。新的研究揭示了线粒体dna（mtdna）变异改变能量流动和代谢的生物学机制，产生了一系列影响细胞核内基因表达的信号。这些发现有助于解释线粒体DNA疾病的复杂性。他们还指出，线粒体能量学中相对较小的治疗变化可能为患者提供未来的显著益处，而患者目前几乎没有治疗选择。

线粒体是细胞内的微小动力装置，其DNA的细微变化会对病人的健康产生深远的影响。新的研究揭示了线粒体DNA (mtDNA)变异改变能量流和代谢的生物学机制，产生一系列影响基因在细胞核内表达的信号。这些发现有助于解释线粒体dna疾病的复杂性。他们还建议，相对较小的治疗改变线粒体能量可以提供显着的未来效益的患者，目前很少有治疗的选择。

这项研究的领导者是Douglas C. Wallace博士，他是费城儿童医院线粒体和表观基因组医学中心的主任。来自CHOP、宾夕法尼亚大学和德雷克塞尔大学的华莱士及其同事于2019年6月28日在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（美国国家科学院院刊）在线发表了他们的研究成果。

每个细胞都有数百个线粒体，这些线粒体位于细胞核外的细胞质中。线粒体含有自己的dna（mtDNA），不同于居住在细胞核中的众所周知的核DNA（nDNA）。因为每个细胞含有成百上千个mtDNA，一个细胞可以有正常和突变mtDNA的不同混合物，这种状态被称为异质性。事实上，不同的病人和病人体内不同的组织可以有不同百分比的突变mtDNA。线粒体DNA的突变破坏了线粒体产生能量的方式。随着突变mtDNA比例的增加，细胞能量下降，直到没有足够的能量来维持正常功能，从而导致疾病症状。

由于线粒体DNA编码关键的产生能量的基因，线粒体DNA基因的突变改变了线粒体产生能量和代谢产物的方式。这些线粒体代谢物可以进入细胞核，在细胞核中，它们激活酶，使nDNA周围的组蛋白发生多种变化，并控制nDNA基因的表达。

费城儿童医院线粒体和表观基因组医学中心主任，道格拉斯·华莱士博士（Douglas C. Wallace）：“我们之前的研究表明，线粒体DNA的变化强烈地调控着核基因的表达。我们的新研究揭示了这一过程的分子基础，将mtDNA突变及其对人类健康的影响联系起来。最终，我们的目标是利用这一增进的了解来指导我们对线粒体疾病的有效治疗，也可能是对其他复杂疾病的有效治疗。”

研究小组研究了异质性适度增加可能触发核基因表达和临床条件离散变化的机制。华莱士（Wallace）把这种效应比作相变，即热量的增加使冰突然变成水，然后水变成蒸汽。

细胞能量危机导致疾病症状

华莱士在过去四十年中开创了线粒体遗传学和医学领域的先河，他之前描述了一个相对常见的mtDNA疾病突变中的微小变化是如何与临床症状的突然变化联系在一起的。这种突变通过改变RNA分子中的一个碱基来改变mtDNA转运RNA基因(tRNALeu，UUR)。如果一个人的mtDNA中有10%到30%有tRNA突变，那么此人就会患糖尿病，有时还会患自闭症。如果mtDNA突变水平达到50%至80%，就会导致多系统疾病影响心脏、肌肉和大脑，经常导致破坏性的中风样发作。在90%或以上，病人在婴儿时期死亡。

华莱士说:“单个mtDNA突变所产生的一系列不同临床表现与经典的核遗传学模型非常不同。在经典的核遗传学模型中，一个基因编码一个蛋白质，一个突变导致一种疾病。”“在过去的30年里，我们一直在寻找机制来解释mtDNA疾病临床症状的广泛变化。”

在目前的研究中，Wallace和他的同事研究了mtDNA突变改变代谢产物的分子过程，这些代谢产物反过来影响mtDNA和nDNA之间的信号传递。研究人员发现，线粒体的化学信号改变了组蛋白突出的尾部。组蛋白尾部的修饰改变了染色体的卷曲，从而调节了nDNA的结构和基因的表达。组蛋白尾部的化学反应通常涉及甲基或乙酰基的添加或删除，这是生物学过程中被称为表观遗传学的关键部分。这些表观遗传变化会对基因表达产生深远影响，直接影响代谢和退行性疾病的临床症状。目前的研究表明，组蛋白尾部修饰所需的代谢物直接来自线粒体。

为了进行功能研究，研究团队使用了数十年前由Wallace开发的Cyrids-人工杂交细胞作为研究工具。每个Cycent细胞从两个个体中保存遗传物质。混合细胞将来自患者的不同比例的突变体和正常MTDNA与受影响个体的受体细胞的核组合。因此，Cybrid细胞功能和基因表达的改变必须完全是mtDNA基因型差异的结果。

这项研究是由学生Piotr K.Kopinski和Kevin A.Janssen与宾夕法尼亚大学表观遗传学研究所的Benjamin A.Garcia博士和Drexel大学A.J.Drexel自闭症研究所的Nathaniel W.Snyder博士的实验室合作完成的。加西亚的小组使用质谱法来测量组蛋白修饰，而斯奈德的小组则进行代谢分析。

“没有能量流，生物学就不会发生任何事情，”华莱士说。“因此，细胞核必须感知通过线粒体的能量流状态。”目前的研究，华莱士说，描绘了分子事件的生物能量反应在线粒体产生代谢物传递信号给细胞核。这些信号决定了哪些核基因被表达，这反过来又影响到整个生物能量学和健康。华莱士说:“此前没有人证明线粒体如何决定细胞核的基因表达状态。”华莱士提出，许多代谢和退化性疾病可能具有生物能量基础，他总结说:“这些发现为调查和了解许多常见的复杂疾病开辟了新的途径。”

Source:

Children's Hospital of Philadelphia

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