在人类细胞中发现了新的信号系统

来源：news medical |校审：Kate Anderton | 2019-10-31 | 翻译：聚生物

人体细胞表面有各种各样的受体，许多分子和治疗药物可以与这些受体结合，从而激活细胞内的信号，调节不同的生理功能。GPCRs是人类细胞上最大也是最重要的受体家族。

三分之一的已批准药物以这样或那样的方式靶向GPCRs。然而，对于大约三分之一的GPCRs，科学界并不知道哪些分子(或称为配体)与受体结合并激活信号。

现在，来自哥本哈根大学的研究人员与来自北卡罗莱纳大学教堂山分校和托马斯·杰斐逊大学的合作者发现了新的信号系统：由17个多肽配体激活的5个GPCRs。这项研究发表在《Cell》杂志上，将已知的肽- GPCRs互作网络从348个扩展到415个，总共增加了19%。

“研究人员可以用他们的整个职业生涯来研究一个GPCR信号系统，因为它们的治疗潜力是巨大的，这从针对它们的药物的数量就可以看出。在这项研究中，我们发现了五个新的这样的系统。换句话说，这并不是每天都发生，但它可能会对药物开发产生巨大影响。” David E. Gloriam，该研究的主要作者，UCP药物设计和药理学系教授说。

跨学科间的努力

研究人员希望找到具有信号功能的肽，因为在所有已知的与GPCRs结合的配体中，肽约占71%，而且它们越来越多地用于临床试验。简而言之，肽是一个寻找新信号分子的好起点。

潜在的肽配体是从一个细胞中所有的蛋白质中被鉴定出来的，即所谓的蛋白质组，由大约20,000个蛋白质组成。研究人员将重点放在那些从细胞中分泌的肽上，因为作为信号分子的肽需要被分泌。

在研究项目中，他们使用机器学习来预测哪些肽可能成为GPCRs的配体。该计算考虑了300多个物种的基因组，并试图回答在何种程度上这些肽是“进化保守的”，或在物种中具有与肽相同的特征。

戴维·E·格洛里安(David E.Gloriam)表示：“在将计算药物设计与药理学、机器学习和基因组学相结合的过程中，我们采用了一种真正的协作方法，以识别人类生物学的这些新方面。如果不是因为我们方法的跨学科性质，我们就无法识别出这么多配对。”

巨大潜力

研究人员选择了218种潜在的配体，用三种不同的尖端技术筛选出21种受体，以捕捉不同的受体反应：细胞内的物质分布、受体在细胞内的内化和一种叫做β-抑制素的蛋白质的募集。研究人员使用了三种技术，因为只使用一种可能会错过一些使用其他途径的信号。如果没有与汉斯·布劳纳·奥斯本教授的合作，这项工作是不可能的。

这个综合的实验过程花了三年多的实验室工作，最后，研究人员确定了5个GPCRs与27个肽配体配对。肽配体的编码基因在许多疾病中都有涉及，包括遗传、神经系统和肿瘤疾病。

这向研究人员表明，识别出的信号系统具有很高的转化潜力作为治疗靶点。他们现在将继续研究这五种信号系统是如何工作和影响人类生理的。

Source:

University of Copenhagen The Faculty of Health and Medical Sciences

Journal reference:

Foster, S.R., et al. (2019) Discovery of Human Signaling Systems: Pairing Peptides to G Protein-Coupled Receptors. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.010.

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