与致癌基因一起收集的额外DNA有助于推动肿瘤的生长

来源：聚生物原创 | 2019-11-22

致癌基因产生足够能量将正常细胞转化为癌细胞的方法之一就是一遍又一遍地复制自己，就像复印机一样。科学家们早就注意到，当致癌基因这样做的时候，它们也会把一些额外的DNA吸收到它们的副本中。但尚不清楚这些额外的DNA是有助于致癌，还是只是暂时的。

加州大学圣地亚哥医学院和凯斯西储大学医学院的研究人员利用人类胶质母细胞瘤脑肿瘤样本，现在已经确定，所有这些额外的DNA对于维持致癌基因的激活，并最终支持癌细胞的生存能力至关重要。他们还发现，即使两种不同的肿瘤类型是由同一个致癌基因驱动的，额外的DNA也可能不同。

这项研究发表在2019年11月21日的《细胞》（cell）杂志上，它可以解释为什么药物通常对某些癌症类型有效而对其他类型无效。

Peter Scacheri博士，合著者，凯斯西储大学医学院肿瘤学教授，凯斯综合癌症中心成员：“我们一直在针对致癌基因进行治疗，但事实证明，我们也应该考虑针对它所携带的开关。”

当人类基因组第一次完全测序时，许多人惊讶地发现它包含的基因——编码蛋白质的DNA片段——比预期的要少得多。结果发现，基因组中剩余的人类DNA，即非编码区，在调节和增强蛋白质编码基因方面发挥着重要作用，例如，将它们“打开”和“关闭”。

在这项研究中，研究人员重点关注了一个致癌基因EGFR，它在胶质母细胞瘤（一种侵袭性的脑癌）和其他癌症中特别活跃。当EGFR的拷贝堆积在肿瘤中时，它们倾向于以环状DNA的形式存在，与染色体分离。

“2004年，我是第一个在胶质母细胞瘤中检测EGFR小分子抑制剂的临床试验的带头人，”联合资深作者、加州大学圣地亚哥医学院医学教授、神经肿瘤学主任、加州大学圣地亚哥健康学院脑肿瘤研究所所长杰里米·里奇（Jeremy Rich）说，但这没用。而15年后的今天，我们仍在试图理解为什么脑瘤对似乎是导致这种癌症生长的最重要基因之一的抑制剂没有反应。”

该研究小组对接受手术的患者捐献的44种不同的胶质母细胞瘤肿瘤样本中的9种进行了更仔细的观察。他们发现这些环状DNA包含多达20到50个增强子和其他调节元件。一些调控元件在基因组中与EGFR相邻，而另一些则从基因组的其他区域被引入。

为了确定每一个调控元件所起的作用，研究人员一次一个地让它们沉默。他们的结论是，几乎每一个单一的调控元件都有助于肿瘤的生长。

“看起来致癌基因抓住了它能抓住的所有开关……利用它们的正常活动来使自己的表达最大化，”Scacheri说。

第一作者Andrew Morton是Scacheri实验室的一名研究生，他随后搜索了一个病人肿瘤基因信息的公共数据库；超过4500条记录涵盖了9种不同的癌症类型。他发现研究小组的观察不仅限于表皮生长因子受体和胶质母细胞瘤。在许多肿瘤中，增强子与致癌基因一起被扩增，最显著的是髓母细胞瘤中的MYC基因和神经母细胞瘤和肾母细胞瘤中的MYCN基因。

莫顿说：“人们认为单靠高拷贝数就可以解释致癌基因的高活性，但那是因为人们并没有真正关注增强子。”到目前为止，这个领域一直是以基因为中心的，现在我们的视野更开阔了。”

接下来，研究人员想知道是否不同癌症类型的调控元件的多样性也可以帮助肿瘤进化和抵抗化疗。他们还希望找到一类能抑制这些调节成分的治疗药物，为抑制致癌基因提供另一种途径。

里奇说：“这不仅仅是一个实验室现象，它是我需要的信息，以便更好地治疗我的病人。”里奇同时也是桑福德再生医学联合会和桑福德干细胞临床中心（位于加州大学圣地亚哥分校健康中心）的一名教职工。

Story Source：

Extra DNA scooped up alongside cancer-causing genes helps drive tumor growth

Journal reference:

Morton, A.R., et al. (2019) Functional Enhancers Shape Extrachromosomal Oncogene Amplifications. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.039.

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