世界上最大的蛋白质连接图谱，蕴含着健康和疾病的线索
来源：News Medical | 编译：聚生物 | 时间：2020-4-8
人体由数十亿个细胞组成，每一个细胞都是通过其分子部件之间无数的相互作用而形成和维持的。但哪些相互作用能维持健康，哪些相互作用出错时会导致疾病?
人类基因组计划为我们提供了一个细胞的“部件列表”，但只有当我们能够理解这些部件是如何相互作用的，我们才能真正开始理解细胞是如何工作的，以及在疾病中什么地方出了问题。
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为了回答这些问题，科学家们需要一个相互作用的参考图——一个相互作用体——在基因编码的蛋白质之间，这些蛋白质组成细胞，并在细胞中承担大部分的工作。
马克·维达尔，波士顿丹娜-法伯癌症研究所癌症系统生物学中心(CCSB)主任：“自上世纪90年代中期以来，我们的合作团队一直在推动这样一种理念，即互作图可以照亮生活的基本方面。”
维达尔说：“我们的论文描述了第一个人体蛋白相互作用参考图，它构成了一个信息的‘支架’，可以更好地理解有缺陷的基因如何导致癌症等疾病，也可以理解冠状病毒等病毒如何导致COVID-19与宿主人类蛋白相互作用。”。
近十年来，在多伦多大学唐纳利中心的弗雷德里克P罗斯达纳法伯癌症研究所的维达尔、大卫E希尔和迈克尔a卡尔德伍德的共同领导下，由美国、加拿大、西班牙、比利时、法国和以色列的80多位研究人员组成的团队研究的人类蛋白质图谱已经问世用于细胞和生物分子研究。
最大的人体相互作用组（HuRI）参考图绘制了8275种人类蛋白质之间的52569种相互作用，如《自然》杂志发表的一项研究所述。
人类有大约20000个蛋白质编码基因，但科学家对他们编码的大多数蛋白质知之甚少。幸运的是，由于“关联负罪感”（guilt by association）原理，这一信息可以从相互作用数据中收集，根据这一原理，具有相似相互作用伙伴的两种蛋白质可能参与相似的生物过程。
“我们可以利用人体相互作用图谱来预测蛋白质功能，”Roth说，他也是西奈卫生系统Lunenfeld Tanenbaum研究所的资深科学家，人们可以查找自己最喜欢的蛋白质，并从其相互作用的蛋白质中获得有关其功能的线索。”
这些数据已经揭示了一些重要的见解，如人类蛋白质在细胞中的新作用，以及在分子水平上引发疾病的问题。
在这方面，HuRI已经揭示了参与细胞程序性死亡、细胞货物释放和其他过程的蛋白质的新功能。
而且，通过将蛋白质相互作用数据与组织特异性基因表达相结合，研究小组已经能够识别出不同组织发育和维护背后的蛋白质网络，揭示出包括癌症在内的多种遗传疾病以及潜在传染病的新治疗靶点。
此外，以HuRI为参考，他们也能够看到致病蛋白变异是如何导致网络重新布线的，从而揭示这些特定疾病背后的分子机制。
达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)癌症系统生物学中心(CCSB)科学主任Mike Calderwood博士说:“基因组测序可以识别个体携带的使他们容易患病的变异，但它不能揭示疾病是如何引起的。”
麦克·卡尔德伍德，达纳-法伯癌症研究所癌症系统生物学中心(CCSB)科学主任：“蛋白质相互作用的变化是一种可能的疾病机制，这幅图为研究疾病相关变异对蛋白质-蛋白质相互作用的影响提供了一个起点。”
多伦多和波士顿的研究小组此前进行了两项规模较小的研究，绘制了总计约14000个蛋白质相互作用的图谱。现在HuRI已经研究了几乎所有人类蛋白编码基因编码的蛋白质，并将图谱扩大了四倍。
为了创造HuRI，研究人员在酵母细胞中将几乎所有的人类蛋白成对表达。当这两种蛋白质相互作用或结合时，它们会形成一个分子开关，促进酵母细胞的生长——这是蛋白相互作用发生的迹象。
该团队测试了17500种蛋白质中所有可能的成对组合，以考察它们相互作用的能力。他们使用了三种不同版本的酵母实验，每种实验一式三份，总共进行了30亿次不同的测试。
结果表明，在8000多种蛋白质之间产生了约53000个高置信度的二元相互作用，这些相互作用通过其他方法得到了验证。大多数的相互作用以前从未被检测到。
尽管这是迄今为止同类图谱中最大的一张，但该图谱仍不完整，占人类所有蛋白质相互作用的2%至11%。Roth说，许多相互作用被忽略的一个原因可能是酵母细胞缺乏某些人类特有的分子，而这些分子是蛋白质正常功能所必需的。
尽管有这些限制，HuRI已经使人类蛋白质之间已知相互作用的数量增加了两倍多，并将成为研究领域的重要资源。数据门户网站由Miles Mee、Mohamed Helmy和Gary Bader(也在Donnelly中心)建立，自2019年4月开放源代码在线出版商bioRxiv发布HuRI以来，已有1.5万人访问了该网站。
“我们已经有很多人下载了整个数据集，所以我想我们会看到我们之前的论文的迭代，它已经被引用了800多次，不到HuRI的三分之一，”Roth说。
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