研究显示，“伴侣蛋白”可以预防自身免疫性疾病
来源：news-medical | 作者：Henderson, B.Sc. | 编译：聚生物 | 时间：2020-4-15
就像青少年家长在监护下一样，大自然亦依靠监护人来维持她的功能，即免疫系统，这样它就不会错误地攻击我们身体中的正常细胞、组织和器官。约翰霍普金斯大学医学研究人员最近的一项研究表明，在老鼠身上——可能也包括人类身上——一种生物伴侣可能在抵御这种攻击方面发挥关键作用，这种攻击称为自身免疫反应，是多发性硬化、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和1型等疾病的标志糖尿病。
研究人员在2020年2月18日发表在《公共科学图书馆生物学》杂志上的一篇论文中详细介绍了他们的研究。
沙哈拉扎德·萨德格-纳塞里博士，约翰·霍普金斯大学医学院病理学教授，该论文的主要作者："来自细菌、病毒和其他病原体的短蛋白片段被称为肽，它们充当抗原，触发我们的免疫系统清除入侵者，这一过程取决于其他蛋白质在特定的事件中起作用和相互作用。在老鼠体内的研究，我们已经证明，这种疗法中的一种特定的干扰可以改变免疫系统的攻击方向，使其转而攻击健康的身体细胞——我们相信，这种情况也可能发生在人类身上。”
在鉴定这种“伴侣干扰”的过程中，研究人员依赖于这样一个事实：哺乳动物的免疫系统要触发反应，抗原肽必须暴露或“呈现”给称为T淋巴细胞或T细胞的免疫细胞。当蛋白质片段附着在一种叫做主要组织相容性复合物II（MCHII）的分子上时，这一点就实现了，mhcii位于一种叫做抗原递呈细胞（APC）的白细胞表面。
未成熟的T细胞在生物学上被这些抗原所吸引，这些抗原被称为表位。如果T细胞表面有一个形状与抗原相符的受体——类似于把钥匙插进锁里——它就会锁住并触发T细胞成熟为所谓的辅助T细胞（也称为CD4 T细胞）。
然后这些细胞启动免疫反应，通过激活其他免“士兵”（B细胞、巨噬细胞和“杀手”T细胞）分泌抗体、消化和消灭微生物，并分别清除受感染的细胞，帮助抗击外来侵略者的内部战争。
一旦激活，免疫系统就会记住抗原，以便对同一种传染源的未来攻击作出更快的反应。
人类体内的两种伴侣蛋白（DO和DM）协同工作，帮助抗原的表达，从而使免疫系统正确地确定它们是外来的，不是正常的，健康的身体成分。虽然先前的研究已经很好地理解了糖尿病在这一过程中的作用，但DO的功能至今仍不清楚。
为了更好地定义DO在免疫和自身免疫中的作用，Sadegh-Nasseri和她的同事将重点放在H2-O上，这种伴随蛋白在小鼠体内的作用与在人类体内的类似。
“基于我们之前的研究,我们知道DM和DO协作以确保最佳拟合结合MHC II抗原表位，允许最有效的辅助T细胞识别,”博士生罗宾威尔斯说,他是公共科学图书馆生物学论文的共同主笔之一。然而，DO对这个合作的贡献有多大，以及如果它没有像预期的那样发挥作用，会发生什么，这些都是未知的。因此，我们研究了老鼠的这一过程，以获得人类身上可能发生的事情的线索。”
在他们的第一个实验中，研究人员从正常小鼠和没有产生H2-O伴侣蛋白基因的“敲除”小鼠中提取了B细胞。从这些细胞中，他们从小鼠体内分离出与MHC II相当的肽，即1-Ab分子，发现从正常小鼠体内提取的肽比从缺乏H2-O的小鼠体内提取的肽具有更强的结合能力。
“这些结果提供了证据，证明小鼠体内的H2-O，以及人类体内可能存在的H2-O，可能有助于选择更强的结合肽——作为抗原的目标肽——作为表达，从而确保免疫反应的高度特异性，”Welsh解释说。
她补充说：“此外，由于缺乏H2-O意味着在选择最合适的表位时审查不力，这可能会对胸腺中未成熟T细胞的‘学习过程’产生不利影响，使它们能够识别哪些蛋白质被认为是自我的。”。
在这些发现的基础上，研究人员下一步研究了H2-O的缺失是否会破坏正常的辅助性T细胞功能并引起自身免疫反应。为了做到这一点，他们将胶原蛋白，一种通常负责伤口修复的纤维蛋白，注射到正常的和被敲除的老鼠体内，使老鼠的免疫系统对其敏感。研究人员发现，如果没有H2-O，胶原蛋白就会被错误地当作抗原。
研究人员使用荧光标记来检测小鼠关节中的辅助性T细胞和破坏的胶原蛋白，结果发现，与正常小鼠相比，敲除小鼠关节中的辅助性T细胞和破坏的胶原蛋白含量都要高得多。这是一种针对结缔组织蛋白的免疫活动的迹象，也是胶原诱导的关节炎(CIA)的特征。CIA是一种实验室诱发的自身免疫性疾病，小鼠被用来模拟人类的类风湿关节炎。
sadeh - nasseri说:“这是一项重要的发现，因为人们认为类风湿关节炎是由一种类似的机制引起的，即关节中的滑膜(包含胶原组织)被错误地当作异物攻击。”
最后，研究人员用小鼠来观察缺乏H2-O是否也与实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)有关，EAE是一种实验室诱发的啮齿类自身免疫性疾病，类似于人类的多发性硬化症。
正常小鼠和H2-O基因敲除小鼠都首先被髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）免疫，MOG是包围神经细胞的髓鞘的一种结构成分，既保护神经细胞，又促进电脉冲在大脑和身体之间的传递。研究人员希望由1-Ab分子呈现MOG，以确定有或没有H2-O伴侣的两种免疫系统将如何反应。
研究人员再次使用荧光标记检测自身免疫反应，但这次是针对髓鞘。同样，没有H2-O的基因敲除小鼠比正常小鼠显示出更多从神经中移除的髓鞘发光痕迹（这一过程被称为脱髓鞘）。通过对敲除小鼠脑浸润免疫细胞的检测，发现大量辅助性T细胞对MOG有很强的亲和力。这表明，这些动物的免疫系统错误地将髓鞘视为外来物，并以神经细胞为攻击目标。
Sadegh Nasseri，Welsh，Song和他们的同事认为，通过将一种关键的伴侣蛋白H2-O的缺失与小鼠两种不同的实验性自身免疫性疾病联系起来，如果不存在DO来保持免疫系统专注于真正的入侵者，这表明人类也会受到类似的影响。
SadeghNasseri说：“我们知道，在温血哺乳动物中，DO的进化比DM晚，所以DO的伴随作用可能是大自然预防自身免疫性疾病的解决方案。”更好地理解这一作用可以改进对此类疾病的诊断技术和治疗。”
Source:
Journal reference:
Welsh, R.A., et al. (2020) Lack of the MHC class II chaperone H2-O causes susceptibility to autoimmune diseases. PLOS Biology. doi.org/10.1371/journal.pbio.3000590.
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