未来10年人类微生物组学研究展望

转自生命奥秘， Jun 18, 2019

来自鼻子的细菌群落的彩色扫描显微照片。

Lita Proctor认为，微生物组学需要一种新的方法——从生态和进化的角度理解宿主-微生物之间的相互作用。

在过去十年中，超过17亿美元用于人类微生物组研究。主要项目正在美国、欧盟、中国、加拿大、爱尔兰、韩国和日本进行。

这些研究证实了微生物组对人类健康和发育的重要性。例如，现在一个公认的概念是，新生儿从母亲那里接受必需的微生物。此外，母乳中婴儿不能消化的糖分的作用是滋养婴儿正在发育的微生物组，从而影响其免疫系统的建立。

现在是反思的好时机。微生物组研究领域最大的投资（约10亿美元）来自美国。其中约20％投入到人类微生物组计划（Human Microbiome Project, HMP）的两个阶段，该项目创造了研究人类微生物组所需的各种资源（图“大笔投资”）。今年2月，有研究者发表了综述，回顾了人类微生物组研究投资十年所取得的成就（文末更多阅读：大获成功）。HMP第二阶段的研究结果发表在本周的《自然》（Nature）杂志上。
在原文作者看来，到目前为止，大多数研究都过分强调微生物种类的编目。我们一直在描述人类微生物组，好像它是相对固定的、具有可以被破译和操控的特性——一个与身体其它部分独立的特性。事实上，他认为，只有当我们不再局限于编目种类，并开始了解微生物彼此之间以及与宿主之间复杂且可变的生态和进化关系时，才会发现有助于治疗糖尿病、癌症和自身免疫性疾病等疾病的干预措施。

成果累累

由NIH资助的HMP明确催化了美国和全球的人类微生物组研究。其它具有相似目标的项目也是如此，例如欧盟的人体肠道宏基因组学（Metagenomics of the Human Intestinal Tract，MetaHIT，与中国合作）联盟和其他欧洲项目、爱尔兰老年人宏基因组学计划（Irish Metagenomics of the Elderly programme, ElderMet）、拿大微生物组织倡议（Canadian Microbiome Initiative），以及日本人类元基因组联盟（Japanese Human Metagenome）等。

2007年启动的HMP的主要目标之一是创建参考数据集、计算技术、分析方法和临床协议的工具箱。这一项目似乎达成了这一目标：2012 – 2016年间，在HMP以外的微生物组研究中，约有75％的NIH资助研究人员——研究100多种疾病——在他们的基金申请中表示依赖HMP数据和工具。

微生物组研究的这一进展令业界兴奋不已。目前，全球基于人类微生物组的产品和用于诊断和治疗的干预措施的价值估计在2.75亿美元至4亿美元之间。预计到2024年，这一数字将增加到7.5亿美元至19亿美元之间。

然而，即使有这种可观的公共和私人投资，关于人类微生物组的许多基本问题依然未得到解答。

研究人员尚未就健康微生物组的构成或如何定义受损的微生物组达成一致。关于哪些微生物组特性将成为临床和流行病学研究中信息最丰富的生物标志物，仍存在不确定性。关于不同身体区域（如口腔、肠道或皮肤）的微生物组如何相互作用，目前我们也知之甚少。

通过对宏基因组数据的分析，科学家发现了每个身体区域独有的生物地球化学栖息地。这些直接来自环境样品的DNA序列可用于表征存在的微生物群落及其代谢能力。例如，口腔中微生物使用的主要代谢过程是无氧呼吸，因为口腔内的氧气是有限的。相比之下，在无氧肠道中，主要的过程是微生物发酵（在没有氧气的情况下，微生物从碳水化合物中提取能量的过程）。然而，研究人员尚未研究推动这些微生物过程变化的因素——如氧气浓度、pH值和营养源。

此外，越来越清楚的是，微生物组对于人体的发育和成熟至关重要，并且能激活和维持免疫系统和新陈代谢的稳定性。但我们不明白这些涉及人体细胞和微生物的基本生物现象是如何共同进化的。更重要的是，在人类微生物组研究中尚未普遍考虑一些生态学概念。其中包括微生物群落如何作为一个整体运作，“关键菌种”如何通过改变局部条件为其它菌种铺平道路，以及不同微生物之间的捕食者-猎物关系。

整体来看

一些研究人员把微生物组当成器官去研究。但即使这种方法也差强人意，因为微生物组的基本特性是其可变性——在发育过程中，在个体一生中，以及对压力源或疾病的反应中，微生物组都会随着环境变化而发生变化。这意味着它不具有典型的器官系统生物学特征。

由于所有这些原因，原文作者认为，开发基于微生物组的治疗方法的最有效途径是确定哪些微生物 ——以及它们的组合——在决定局部条件或影响重要细胞过程中起主要作用。

如果研究人员在生物医学研究中常用的动物模型（例如小鼠和大鼠）中研究微生物组，那么他们可以学到很多关于人类与微生物之间的关联的知识。实际上，将微生物组纳入动物临床前研究可能会大大改变很多研究的结论。

几十年来，进化生物学家一直认为人类微生物组研究将受益于共生研究提供的进化理解。当然，人类—微生物组系统具有高度调控的共生关联的一些特征。举个例子，仅由细菌产生的一类分子（短链脂肪酸）在宿主—微生物相互作用中具有重要作用。这些分子为人体肠道内皮上的细胞提供能量来源（其它细胞中的大多数都依赖葡萄糖来获取能量）。并且，这些短链脂肪酸介导不同肠道微生物之间，以及微生物和人体细胞之间的相互作用。

一位妈妈抱着自己刚出生的宝宝。新生儿从母亲那里获得必需的微生物。

两条战线

开发一个新的概念框架，并将其应用于人类微生物组将需要不同领域（包括进化、生态学、微生物学、生物医学和计算生物学）的研究人员进行更多的跨学科合作，同时还要求改变科学家之间分配数据和其它资源的方式，以及当前不同领域的微生物组研究相互关联的方式。

本文将关注美国的问题。但这些变化也必须在其它地方发生。

数据标准。微生物组研究人员尚未广泛接受其数据的质量控制实践。制定数据标准可使结果更具可重复性，并有助于跨多项研究分析和解释数据。

在可预见的未来，使用高通量分析去表征遗传物质、蛋白质或代谢物的研究将仍然是常态。然而，为了产生有用的结果，研究人员必须采用更好的数据共享实践。

2005年成立的基因组标准联盟（Genome Standards Consortium）已经开发了用于报告宏基因组学数据以及环境测量和各种临床元数据的标准和模板。这些标准和模板已被HMP的数据协调中心采用，该中心是项目产生的所有内容的公共存储库。但这并不足够。资助机构和期刊还必须鼓励研究人员使用这些标准报告数据库和出版物中的微生物组数据——就像2000年代早期对RNA微阵列研究所做的那样。

协调与合作。目前，27个NIH研究所中有21个为人类微生物组研究提供外部资金。微生物组领域所有的大型合作都是由跨NIH微生物组工作组（trans-NIH Microbiome Working Group，该组织于2012年成立了一个项目主任委员会）调解的。每月有40多名工作人员聚集在一起讨论该领域的关键发展。但是，委员会没有预算，也没有权力做出资金决定。

在原文作者看来，应该正式管理对人类微生物组研究的大量投资。事实上，在此之前，研究界有推动过这种正式的协调。在协调人类微生物组研究方面，欧盟、加拿大、爱尔兰和日本的表现可能比美国更好；例如，这些地区强制学术界和政府机构或行业的研究人员之间建立伙伴关系。

学界逐渐认识到需要多个学科来共同研究微生物组。为此，美国的33所大学、研究机构和医学院现在已经形成了微生物组中心。原则上，这些机构可以支持数据共享实践。这些中心的研究人员可以同意采用这种做法，并在会议上提倡这些做法。该中心网络与期刊和资助机构合作，可以识别和促进共享资源，如生物库、分析和计算标准、协议和公共数据库。

令人鼓舞的迹象

另一个政府机构，美国国家标准与技术研究所（US National Institute of Standards and Technology）正致力于开发微生物组测序的分析标准。在接下来的几个月里，该机构将讨论如何利用美国微生物中心的经验教训，并可能会建立一个研究协调网络。

在美国以外，加拿大微生物组织倡议（Canadian Microbiome Initiative）正在开发用于微生物组研究的国家核心资源，例如公共数据库和分析中心。自2008年以来，国际人类微生物组织联盟（International Human Microbiome Consortium, IHMC）通过在世界各地召开会议，提高了人们对国际数据共享和标准重要性的认识。但IHMC是一个为协调微生物组研究而成立的，包含13个国家的组织，没有财政预算，并高度依赖志愿者，因此权力有限。

微生物组研究人员应该从其它学科的许多案例中获得灵感，这些学科正在通过合作推进发展。以海洋学领域为例，研究海洋需要昂贵的研究用船、卫星数据和高速计算。海洋学家不得不共享船只、仪器、硬件和其它资源，以促进他们自己的探索。他们还必须与物理、化学、生物、地质和气象学家合作，以评估驱动海洋物理、生物地球化学和海洋食物网络动态的因素。这些海洋学研究现在形成了全球气候科学的基础。

以生态和进化原理为基础的微生物组的合作研究对于推动该领域的发展至关重要。

更多阅读：大获成功

• 数千种细菌物种（以及病毒和真菌）生活在人体内，并且是人类生物学不可或缺的一部分。这一发现挑战了医学界对微生物的看法，此前人们仅将微生物视为传染病的媒介。
• 膳食纤维能刺激特定细菌群产生关键宿主信号分子（如短链脂肪酸）的发现，推动了学界和工业界开发基于营养的、治疗和恢复人体的微生物组的方法。
• 肠道微生物群移植在治疗复发性艰难梭菌感染中有效率超过90％。目前的护理标准是抗生素的使用剂量。
• 一些癌症治疗可激活免疫系统。科学家发现，该疗效与患者肠道微生物组的特定成员相关。基于此发现，他们开发出一种新的疗法。

原文检索：
Lita Proctor. (2019) Priorities for the next 10 years of human microbiome research. Nature, 569: 623-625.
张洁/编译

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