研究人员通过将皮肤细胞转化为光敏眼细胞来恢复小鼠的视力
来源：news-medical | 作者：James Ives, M.Psych. | 编译：聚生物 | 时间：2020-4-15
研究人员发现了一种直接将皮肤细胞重新编程成拥有光敏棒感光器细胞的技术。实验室制造的杆状体使失明的老鼠能够在细胞移植到动物眼睛后探测到光线。这项研究由国家眼科研究所(NEI)资助，发表在4月15日的《自然》（Nature）杂志上。NEI是美国国立卫生研究院的一部分。
移植3个月后，免疫荧光研究证实了化学诱导的感光细胞样细胞（green）的存活。它们也显示出细胞与小鼠视网膜层的整合。图片来源：Sai Chavala
到目前为止，研究人员已经通过从皮肤或血细胞中制造干细胞来替代动物模型中死亡的光感受器，将这些干细胞编程成光感受器，然后将其移植到眼睛的后部。在这项新的研究中，科学家们表示，有可能跳过干细胞中间步骤，直接将皮肤细胞重新编程为感光细胞，以便移植到视网膜上。
神经退行性变与修复实验室，通过基因表达分析对重组杆状感光细胞进行鉴定，该实验室的神经生物学高级研究员Anand Swaroop博士说：“这是第一个表明直接的化学重编程可以产生类视网膜细胞的研究，这给了我们一个新的更快的策略来开发治疗老年性黄斑变性和其他由光感受器丢失引起的视网膜疾病的方法，”
在过去的十年里，科学家们对诱导多能干细胞（iPS）的研究引起了极大的兴趣。IPSCs是在实验室从成人细胞（而不是胎儿组织）发展而来的，可以用来制造几乎任何类型的替代细胞或组织。但是，iPS细胞重新编程协议可能需要6个月的时间，细胞或组织才能准备好移植。相比之下，目前的研究中所描述的直接重编程将皮肤细胞诱导成功能性光感受器，只需10天就可以移植。研究人员用小鼠和人的皮肤细胞在小鼠眼睛上展示了他们的技术。
“我们的技术直接从皮肤细胞进入感光细胞，而不需要中间的干细胞，”该研究的首席研究员、CIRC医疗公司和视网膜创新中心的首席执行官兼总裁、医学博士沙瓦拉说。查瓦拉也是德克萨斯州KE眼科中心的视网膜服务主任，同时也是德克萨斯基督教大学和北德克萨斯大学健康科学中心医学院(UNTHSC)的外科教授。
直接重编程包括将皮肤细胞浸泡在五种小分子化合物的混合物中，这些化合物共同通过化学途径介导与杆状光感受器细胞命运相关的分子途径。其结果是杆状光感受器，在外观和功能上于天然杆状光感受器相仿。
研究人员进行了基因表达谱分析，结果表明新细胞表达的基因与真杆状光感受器表达的基因相似。与此同时，与皮肤细胞功能相关的基因被下调。
研究人员将这些细胞移植到患有视网膜退化的小鼠体内，然后测试它们的瞳孔反射，这是一种测量移植后光感受器功能的方法。在弱光条件下，瞳孔的收缩取决于视杆感受器的功能。在移植后的一个月内，14只(43%)动物中有6只在低光照条件下表现出强烈的瞳孔收缩，而未接受治疗的对照组则没有。
此外，与没有瞳孔反应和未经治疗的对照组相比，瞳孔收缩的治疗组小鼠更容易在黑暗空间中寻找并逗留。对黑暗空间的偏好是一种需要视觉的行为，它反映了老鼠寻找安全的、黑暗的位置而不是光明的位置的自然倾向。
即使是视网膜严重退行性变，几乎没有机会留下活的光感受器的老鼠，对移植也有反应。该研究的第一作者、UNTHSC研究科学家Biraj Mahato博士说：“这些发现表明，观察到的改善是由于实验室制造了光感受器，而不是宿主本身有的光感受器健康的辅助效应。”。
移植3个月后，免疫荧光研究证实了实验室制造的光感受器的存活，以及它们与视网膜内神经元的突触连接。进一步的研究需要优化方案，以增加功能性移植光感受器的数量。
重要的是，研究人员弄清了这种直接的重新编程是如何在细胞水平上进行调节的。这些发现将帮助研究人员不仅将这项技术应用于视网膜，而且应用于许多其他类型的细胞。”斯瓦鲁普说。
“如果这种直接转化的效率可以提高，这可能会大大减少开发潜在的细胞治疗产品或疾病模型所需的时间，”Kapil Bharti博士说，他是NEI眼科和干细胞转化研究部门的高级研究员和负责人。
查瓦拉和他的同事们正计划进行一项临床试验，以测试这种疗法是否适用于人类视网膜退行性疾病，比如色素性视网膜炎。
这项工作得到了EY021171、EY025667、EY025905、EY025717和NEI内部研究项目的资助，这些资助包括ZIAEY000450、ZIAEY000474和ZIAEY000546。
北德克萨斯大学在这篇论文中报道的化学重编程方法正在申请专利。CIRC Therapeutics是一家初创公司，计划利用这项技术将治疗方法商业化。
Reference:
Mahato B, Kaya KD , Fan Y, Sumien N, Shetty RA, Zhang W, Davis D, Mock T , Batabyal S, Ni A, Mohanty S, Han Z, Farjo R, Forster M, Swaroop A and Chavala SH. " Pharmacologic fibroblast reprogramming into photoreceptors restores vision". Published online April 15, 2020 in Nature. http://dx.doi.org/10.1038/s41586-020-2201-4
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Mahato B, Kaya KD , Fan Y, Sumien N, Shetty RA, Zhang W, Davis D, Mock T , Batabyal S, Ni A, Mohanty S, Han Z, Farjo R, Forster M, Swaroop A and Chavala SH. " Pharmacologic fibroblast reprogramming into photoreceptors restores vision". Published online April 15, 2020 in Nature.
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