科学家们首次确定了神经活动在人类寿命中的作用
来源：ScienceDaily |翻译：聚生物
日期：2019年10月16日
资料来源：哈佛医学院
摘要：研究人员发现，神经系统的活动可能会影响人类寿命。神经兴奋与较短的寿命有关，而抑制过度活跃似乎可以延长寿命。蛋白质休息，先前被证明可以保护老化的大脑免受痴呆和其他疾病的侵害，在与老化相关的分子级联中扮演了关键的角色。研究结果表明，未来可以对阿尔茨海默病和双相情感障碍等疾病进行干预。
秀丽隐杆线虫(Roundworm Caenorhabditis elegans，原图)。图片来源: © heitipaves / Adobe Stock
哈佛大学医学院布拉瓦特尼克研究所(Blavatnik Institute at Harvard Medical School)的科学家牵头进行的研究显示，大脑的神经活动——长期以来与从痴呆症到癫痫等各种疾病有关——也对人类的衰老和寿命有影响。
这项研究发表在10月16日的《自然》(Nature)杂志上，它基于对人类大脑、小鼠和蠕虫的研究结果，认为大脑的过度活动与寿命缩短有关，而抑制这种过度活动可以延长寿命。
这一发现为神经系统的活动影响人类寿命提供了第一个证据。尽管先前的研究表明，神经系统的某些部分会影响动物的衰老，但神经活动在衰老过程中所起的作用，尤其是在人类身上，仍然是一个谜。
“我们发现的一个有趣的方面是，像神经回路的活动状态这样短暂的活动可能对生理学和寿命产生如此深远的影响，”研究的资深作者、英国皇家科学院遗传学教授、保罗·F·格伦衰老生物学中心的联合主任布鲁斯·扬克纳说。
神经兴奋似乎沿着众所周知的影响寿命的一系列分子事件而起作用：胰岛素和胰岛素样生长因子(IGF)信号通路。
这个信号级联的关键似乎是一种叫做REST的蛋白质，之前由扬克纳实验室证明，它可以保护衰老的大脑免受痴呆和其他压力的影响。
神经活动指的是大脑中电流和信息传输的持续闪烁。作者说，过度的活动或兴奋可以通过多种方式表现出来，从肌肉抽搐到情绪或思想的变化。
这项研究还不清楚一个人的思想、性格或行为是否或如何影响他们的长寿。扬克纳说：“未来一个令人兴奋的研究领域将是确定这些发现与人类大脑高级功能的关系。”
研究人员说，这项研究可以为阿尔茨海默病和双相情感障碍等涉及神经过度活动的疾病设计新的治疗方法。
Yankner说，人类神经活动的变化可能既有遗传原因，也有环境原因，这将为今后的治疗干预开辟道路。
所有道路指向“休息”蛋白（REST）
Yankner和他的同事们通过分析基因表达模式——各种基因开启和关闭的程度——开始了他们的调查。
这些信息是通过对老年人的三项独立研究收集的。在目前的研究中，这些人的认知功能完好，这意味着他们没有痴呆。
杨克纳说，年龄较大和较年轻的研究参与者之间立即出现了显著的差异:85岁以上的最长寿者与60至80岁之间死亡的人相比，与神经兴奋相关的基因表达量较低。
接下来是所有科学家都面临的问题:相关性还是因果关系?这种神经兴奋的差异仅仅是与决定寿命的更重要的因素一起出现，还是兴奋水平直接影响寿命?如果是这样,如何影响的?
研究小组进行了一系列的实验，包括对秀丽隐杆线虫的基因、细胞和分子生物学实验;转基因小鼠的分析;以及对活过一个多世纪的人的脑组织进行分析。
这些实验表明，改变神经兴奋确实会影响寿命——并从分子水平阐明可能发生的事情。
所有的迹象都指向蛋白质“REST”。
研究人员发现，”REST”基因，是已知的可以调节基因也会抑制神经兴奋。在动物模型中，阻断“REST”或类似物的活动会导致神经活动增强，死亡时间提前，而促进“REST”蛋白表达则相反。而且，与七八十岁就去世的人相比，百岁老人大脑细胞核中的“REST”蛋白表达量明显更高。
研究合著者、英国医学科学院遗传学教授莫妮卡·科莱亚科沃（Monica Colaiácovo）说：“看到所有这些不同的证据是如何汇聚在一起的，这非常令人兴奋。”
研究人员发现，从蠕虫到哺乳动物，“REST”蛋白会抑制与神经兴奋相关的基因表达，比如离子通道、神经递质受体和突触的结构成分。
较低的兴奋反过来又激活了一组被称为叉头转录因子的蛋白质。这些蛋白质已被证明通过胰岛素/IGF信号在许多动物中介导“长寿途径”。科学家们相信，通过限制热量可以激活这一途径。
除了在延缓神经退行性变方面的新作用外，REST在长寿方面的发现还为开发针对这种蛋白质的药物提供了额外的动力。
Colaiacovo说:“能够激活REST将减少兴奋性神经活动和延缓人类衰老的可能性是非常令人兴奋的。”
作者强调，如果没有大量的长寿者参与研究，这项工作是不可能完成的。
杨克纳（Yankner）说:“我们现在有足够多的人参与这些研究，以便将老年人口划分为基因亚群。”“这一信息是无价的，它说明了为什么支持人类遗传学研究及其未来是如此重要。”
资金与合作者
Yankner实验室的博士后研究员Joseph Zullo和Derek Drake是共同第一作者。其他几位联合作者还包括利维乌•阿隆、帕特里克•奥赫恩、诺亚•戴维森、萨米尔•达姆、亚历山大•罗滕贝格和罗伯特•温斯洛普•遗传学教授乔治•丘奇。戴维森和丘奇还隶属于哈佛大学威斯生物工程研究所。
其他合著者隶属于德克萨斯大学麦戈文医学院、德克萨斯大学MD安德森癌症中心和拉什大学医学中心。
这项工作得到了美国国立卫生研究院院长先锋奖(DP1OD006849)和美国国立卫生研究院的资助R01AG046174, R01AG26651, R01GM072551, P30AG10161, R01AG15819, R01AG17917, R01AG36836, U01AG46152, EY024376, EY011930和K99AG050830，以及格伦基金会的医学研究和路德维希家庭基金会资助。
相关介绍
丘奇（Church）是利用转录因子进行治疗的GC Therapeutics公司的联合创始人和高级顾问。
Story Source:
Materials provided by Harvard Medical School. Original written by Stephanie Dutchen. Note: Content may be edited for style and length.
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Journal Reference:
- Joseph M. Zullo, Derek Drake, Liviu Aron, Patrick O’Hern, Sameer C. Dhamne, Noah Davidsohn, Chai-An Mao, William H. Klein, Alexander Rotenberg, David A. Bennett, George M. Church, Monica P. Colaiácovo & Bruce A. Yankner. Regulation of lifespan by neural excitation and REST. Nature, 2019 DOI: 1038/s41586-019-1647-8
